젊어진 '미세아교세포'의 치매 치료 가능성 확인
나노입자 활용 세포노화유도인자 억제... 세포 역노화로 뇌 기능 향상
뇌 속 노화된 미세아교세포(Microglia)*를 젊게 되돌려 뇌의 탐식 및 인지기능을 높이는 기술이 개발됐다. *미세아교세포 : 뇌에서 신경 퇴행 반응을 일으키는 다양한 독성 물질을 제거하고 신경 뉴런을 보호하는 세포.
한국연구재단은 김동운 교수(경희대학교) 연구팀이 충남대학교 뇌과학연구소 신효정 박사와 공동연구를 통해뇌세포의 80%를 차지하는 교세포 중 미세아교세포를 역노화 시키는 기술을 개발, 치매 치료 가능성을 제시했다고 밝혔다.
치매는 뇌에 독성을 띠는 아밀로이드 베타(Amyloid beta) 플라크*가 과도하게 축적되고 그로 인해 시냅스가사라지면서 결국 기억을 잃게 되는 병이다. * 아밀로이드 베타 플라크 : 단백질이 뭉쳐져 크게 만들어진 덩어리.
최근 연구 결과에 따르면 뇌 속 미세아교세포가 노화되면서 플라크를 먹어 치우는 탐식 기능이 저하됨에 따라신경염증 및 뇌인지 기능 장애가 유도된다는 결과가 보고되고 있다.그러나 미세아교세포(Microglia)의 활성을조절할 수 있는 유전체 및 약물 전달 기술의 부재로 세포 기능 연구에 한계가 있었다.
공동연구팀은 나노입자가 미세아교세포에 높은 효율로 섭취된다는 점에 착안, 이를 통해 미세아교세포에 표적유전체를 전달하는 방법을 고안했다. 이를 알츠하이머를 겪고 있는 동물 모델에 적용한 결과, 나노입자가 전달한 표적 유전체가 세포노화유도인자인 p16ink4a 유전자를 억제함으로써 늙은 미세아교세포(old microglia)를 젊은 미세아교세포(young microglia)로 역노화 시켰고, 이를 통해 미세아교세포의 탐식 및 인지기능이 향상된 것을 확인할 수 있었다.
이번 연구 결과는 뇌 속 신경염증의 주요 매개체인 미세아교세포를 대상으로 역노화와 같은 기능 조절을 통해인지력을 높일 수 있다는 가능성을 제시했다는 점에서 중요하다. 연구팀은 미세아교세포의 활성 조절을 통해다양한 뇌질환을 극복할 수 있는 실마리를 찾을 수 있을 것으로 기대하고 있다.
이번 연구성과에 대해 김동운 교수는 “뇌 내 미세아교세포로 약물 또는 유전체 전달 조절 기술의 가능성을 제시했다는데 의의가 있다”며, “앞으로 이를 확장해 혈관뇌장벽 통과 효율을 증가시킬 수 있는 초음파활용 약물전달기술, 또는 나노입자 특성을 개선할 필요가 있다”고 말했다.
과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자사업과 세종펠로우십 사업의 지원으로 수행된 이번 연구 성과는 신경과학분야 국제학술지 분자 신경퇴화(Molecular Neurodegeneration)에 3월 18일 게재되었다.
주요내용 설명
◎ 논문명 : Rejuvenating aged microglia by p16ink4a-siRNA-loaded nanoparticles increases amyloid-β
clearance in animal models of Alzheimer's diseas
◎ 저널명 : Mol. Neurodegener
◎ 키워드 : Alzheimer’s disease; Cell cycle; Microglia senescence; Phagocytosis; p16ink4a.
◎ DOI : 10.1186/s13024-024-00715-x
◎ 저 자 : 김동운 교수(교신저자/경희대학교), 신효정 박사(제1저자/충남대학교)
1. 연구의 필요성
○ 뇌를 구성하는 세포는 신경세포와 교세포(glia)가 있으나 기존의 뇌손상/질환 연구는 신경세포를 중심으로만 이루어졌다. 수적으로 신경세포의 10배에 달하는 교세포의 역할에 대한 연구는 많지 않았다. 교세포 중에서미세아교세포(Microglia)는 뇌의 면역세포로써, 치매뿐만 아니라 뇌졸중 등 다양한 뇌손상 시 손상된 세포를제거하는 탐식기능과 신경염증 매개에 중요한 세포이다.
○ 뇌 내 신경세포 또는 또 다른 교세포인 별아교세포(astrocyte)는 AAV와 같은 바이러스성 유전체 전달 효율이 높아서 유전자 발현을 증가 또는 감소(gain or loss of function)하는 연구가 가능했는데 반면, 미세아교세포는 바이러스성 유전체 전달의 효율이 매우 낮아 기능연구에 한계가 있었다. 이러한 이유로 그동안 미세아교세포를 대상으로 활성 또는 재활성을 조절할 수 있는 약물 또는 유전체 전달 기술이 부재했다.
2. 연구내용
○ 유전자치료(gene therapy) 기술이 미래기술로 각광받고 있다. 유전자치료 기술은 전달체의 종류에 따라바이러스성 또는 비바이러스성 기술로 나뉠 수 있다. 비바이러스성 기술로는 나노입자가 제시되고 있는데 높은 경제성과 안정성으로 주목받고 있으나 낮은 전달 효율이 문제였다.
○ 이러한 한계는 유전자치료의 타깃을 어떤 세포로 설정하는가에 대한 문제로 이어졌다. 예를 들어 Covid19mRNA 백신의 경우 폐세포로 mRNA을 전달효율을 높이기 위해 면역세포에 제거되지 못하도록PEGylation*과정을 통해 면역회피 처리를 하였다.
*폴리에틸렌 글리콜(PEG) : 퍼스널 케어 제품에서 의약품에 이르기까지 다양한 용도를 가진 유연하고 독성이 없는 친수성 중합체로서 페길화 의약품의 변형은 순환계에서 클리어런스(clearance)를 줄이고 순환 시간을 늘리며 약동학을 개선하고 약물 효능을 강화하기 위해 널리 사용되는 방법임.
○ 본 연구에서는 기존 연구의 역발상으로 나노입자의 고유 특성으로 인해 면역세포의 일종인 미세아교세포에 높은 효율로 섭취된다는 점에 착안해 나노입자로 유전체 및 약물을 미세아교세포로 전달할 수 있다는 점을제시했다. 이는 결국 다양한 뇌질환의 공통 기전인 신경염증의 키플레이어인 미세아교세포의 활성 또는 재활성을 조절할 수 있는 기술이라는 것을 증명했다.
3. 연구성과/기대효과
○ 인간의 모든 세포는 생애 전반에 걸쳐 분열을 한다. 하지만 일반적으로 신경세포는 분열을 하지 않는다. 신경세포와 달리 뇌내 교세포는 분열을 하지만 외상이 없는 한 매우 느리게 분열을 한다. 이는 필연코 노화과정을거친다는 것을 의미하며(old microglia), 결국 young microglia에 비해 노폐물 제거 등의 탐식기능이 떨어진다는 것을 의미한다.
○ 본 연구를 통하여 늙은 세포를 젊은 세포로 바꾸어 탐식기능 향상, 노폐물제거 등을 통해 인지력을 향상시킬 수 있다는 기초개념을 제시했다.
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
퇴행성 뇌질환을 비롯한 다양한 뇌질환에서 미세아교세포의 표현형 연구를 오랫동안 연구해 왔다. AAV 바이러스 등을 활용한 다양한 연구기법이 널리 상용화된 반면 미세아교세포와 같은 면역세포는 바이러스 등이 전달되지 않아 고민이 많았다.
미세아교세포의 활성을 조절하는 방법이 없을까 고민하는 중에 면역세포가 이물질을 제거하는 과정으로 바이러스를 제거한다는 것이 통념적으로 받아들여져 왔는데, 이를 오히려 역이용하면 되지 않을까 하는 생각에 도달하게 되었다.
□ 연구 전개 과정에 대한 소개
마침 해외연수를 갈 기회가 생겼는데 생명과학 분야보다 나노입자를 이 기회에 제대로 배워보자는 생각에 공과대학으로 연수를 가게 되었다. 공과대학 화학공학, 재료공학 연구팀과 교류하면서 나노입자를 공부하기 시작했고 본격적으로 제작하는 방법을 습득했다.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
해부학 교실에 오래 근무하면서 복잡한 화학식과 다양한 분석 방법이 생소했지만 국가 연구정책이 융합연구를 권장하는 추세여서 적극적이고 반복적으로 실험을 수행하고 원하는 결과를 얻고자 했다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
기존에 미세아교세포 활성을 조절하는 방법이 부재해 형태학적으로 미세아교세포의 형태가 바뀌면 활성이 증가하였다 감소하였다는 식의 형태학적 분석이 전부였다. 본 연구성과에 제시하는 기술을 활용하면 보다 적극적으로 기전 연구가 가능하였다는 점이 성과이며, 이를 통해 나노입자 유전자 치료제의 가능성을 제시하였다는 점에서 우수하다고 판단한다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
PLGA 나노입자는 FDA에서 이미 안정성이 확보된 물질이며 실제 20여 종의 약이 임상에 이용되고 있는 물질이다. 안정성이 확보된 만큼 보다 적극적으로 치료제 개발에 뛰어들 수 있는 신약후보물질이라고 판단된다.
